黄连素治疗妇科疾病的研究进展

黄连素,是一种生物碱,主要存在于黄连属植物中,有抗菌、止泻、消炎等效果,临床上常用于治疗感染性腹泻。近来,随着学者对黄连素药理作用的深入研究,黄连素在许多医药领域中得到了广泛的应用。文章主要对黄连素治疗妇科疾病的研究进展进行了总结,为黄连素的老药新用提供依据。

黄连素;妇科疾病;研究进展

黄连素,又称小檗碱,是从黄连属植物中分离出的一种异喹啉生物碱,在传统中医药中被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病。随着研究的深入,发现其有着广泛的药理作用。如用于抗感染、调节血脂、降血糖、增加胰岛素敏感性、降血压、抗心律失常、免疫调节、抗肿瘤等。现就黄连素治疗妇科疾病的研究进展作一概述,为黄连素的进一步开发提供依据。

1抗感染作用

黄连素通过抑制炎性因子的表达发挥抗感染作用,抗菌谱广,低浓度抑菌而高浓度杀菌,对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、志贺菌等有强大的抑菌作用。研究发现,黄连素能抑制细菌糖代谢中间环节———丙酮酸的氧化脱羧过程;能影响细菌对维生素B6烟酸的利用;能影响细菌DNA的复制,干扰细菌生长繁殖。

1.1治疗阴道炎

陈熙用溴甲酚紫法测定黄连素的体外抗阴道毛滴虫作用,发现黄连素体外抗阴道毛滴虫的活性与甲硝唑相当,作为治疗阴道毛滴虫感染或治疗耐甲硝唑虫株的替代药物,具有很好的开发利用前景。杨婧采用微量倍比稀释法分别测定黄芩苷、黄连素对6株TV临床虫株的最低致死浓度(MLC),并以甲硝唑作对比,结论黄芩苷、黄连素、甲硝唑在体外对TV均有明显的抑制和杀灭作用。林松采用冰硼散与黄连素合用治疗霉菌性阴道炎例,治愈率明显高于对照组,说明冰硼散与黄连素合用治疗霉菌性阴道炎效果好。张泽媛对例念珠菌阴道炎患者采用自制散剂治霉菌粉(制霉菌素片、黄连素片、葡萄糖粉等)阴道用药治疗。结果显示治霉菌粉外用治疗念珠菌阴道炎疗效确切、安全,可迅速杀灭真菌、消肿止痛止痒,增强机体免疫功能,减少阴道分泌物。

1.2治疗宫颈炎

尉桂芳将慢性宫颈炎患者例,随机分为对照组和复方黄连素组,每组例;其中对照组患者给予西医单纯药物治疗,另一组在对照组治疗基础上,加用复方黄连素局部注射治疗,结果对照组治疗总有效率为88.0%,低于复方黄连素组的96.0%,差异有统计学意义。刘端君将黄连素配合十灰散与微波治疗宫颈糜烂远期疗效比较,结果两组在治疗轻、中度宫颈糜烂时治愈率、复发率无显著差别,在治疗重度宫颈糜烂时治愈率、复发率黄连素合十灰散组明显优于微波组。

1.3治疗盆腔炎

周小江用反相高效液相法测定康盆炎胶囊中小檗碱含量,发现小檗碱在(0.～0.)μg范围内呈良好的线性关系;平均回收率为96.34%,RSD为0.98%,用于治疗盆腔炎的康盆炎胶囊中含有黄连素。李可建立以高效液相色谱法测定慢盆一号散中盐酸小檗碱含量,结果盐酸小檗碱在0.～3.μg浓度范围内有良好的线性关系,平均回收率为99.83%,RSD是0.3%,说明治疗盆腔炎的慢盆一号散中亦含有黄连素。张伟奇采用HPLC法测定盆炎愈胶囊中盐酸小檗碱的含量,结果在0.～0.μg范围内峰面积与其浓度呈良好线性关系,平均回收率为98.32%,RSD=2.19%,说明治疗盆腔炎的盆炎愈胶囊中同样含有黄连素。

2抗肿瘤作用

血管形成是肿瘤转移的重要条件,黄连素通过调节血管相关因子的表达,可以达到降低肿瘤转移能力的作用。目前,已经有大量实验在多种细胞系中验证黄连素的抗肿瘤增殖作用,包括人Hela细胞、鼠白血病L、MCF7乳腺癌细胞、人胃癌SNU－5细胞、前列腺癌、人HepG2细胞等。

2.1宫颈癌

狄晓鸿发现黄连素在体外能以时间和剂量依赖的方式对宫颈癌Hela细胞产生细胞毒作用并诱导其凋亡;免疫细胞化学法证实黄连素作用Hela细胞后Bcl－2蛋白表达下调,COX－2的表达无明显变化。结论黄连素在体外对宫颈癌Hela细胞具有生长抑制作用,并可诱导细胞凋亡,其诱导凋亡作用可能与Bcl－2蛋白表达下调有关。范开慧观察黄连素对人子宫颈癌siha细胞生长的抑制作用及其对凋亡基因caspase－9、caspase－3的影响,以及caspase－3的活化形式cleavedcaspase－3含量的变化,发现黄连素组细胞增殖受到明显抑制;与对照组相比,黄连素组凋亡相关基因caspase－9、caspase－3的转录水平均上调(P＜0.01)、两基因蛋白表达水平明显上调(P＜0.01),活化形caspase－3含量增加。说明黄连素可抑制体外培养siha细胞增殖,诱导siha细胞发生凋亡,其机制可能与激活caspase家族级联反应有关。唐雄志以不同浓度的黄连素分四个时间点处理Hela细胞,光镜观察细胞形态变化;用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定细胞增殖抑制率;用透射电子显微镜及琼脂糖凝胶电泳检测凋亡发生情况,发现黄连素体外对Hela细胞具有增殖抑制作用和促进凋亡作用。

2.2卵巢癌

张春洁以人卵巢癌SKOV3细胞为研究对象,观察黄连素对SKOV3细胞增殖抑制作用及凋亡诱导效应。实验结果显示,黄连素对人卵巢癌SKOV3细胞增殖有明显抑制作用,呈现明显的时间和浓度依赖性。徐光伟四用唑盐比色法(MTT)来检测小檗碱对人卵巢癌HEY、SKOV3细胞及输卵管上皮细胞FTE－生长的抑制作用,并与顺铂对肿瘤细胞及输卵管上皮细胞的抑制作用进行对比,小檗碱对人卵巢癌HEY细胞的生长具有明显的抑制作用,这种作用呈时间依赖性及剂量依赖性,表明了小檗碱对人卵巢癌HEY、SKOV3细胞系具有明显的抑制作用,并且其对肿瘤细胞的抑制作用较顺铂的抑制作用强。

2.3乳腺癌

谢娟实验发现黄连素作用MCF－7细胞48h,呈浓度依赖性致MCF－7细胞活力降低,诱导其凋亡。黄连素作用诱导MCF－7细胞内ＲOS大量生成并伴随△Ψm降低。说明黄连素具有抑制乳腺癌细胞活力,诱导其凋亡的作用,黄连素可能通过对乳腺癌细胞内氧化还原状态的调节,诱导ＲOS大量生成,从而损伤线粒体功能,诱导△Ψm降低,参与抗肿瘤作用。赵超前用MTT法检测细胞的生长和增殖;划痕愈合法观察细胞迁徙能力;流式细胞术测定细胞周期改变和细胞凋亡;磷脂酰丝氨酸外翻分析法检测细胞凋亡;Western－blot法测定蛋白表达水平;细胞克隆形成法观察黄连素与辐射对放射敏感性的联合作用。发现黄连素通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞抑制乳腺癌细胞生长。而且在低毒性剂量下黄连素可以明显降低乳腺癌细胞的迁徙和转移能力,并增加乳腺癌细胞对放射治疗的敏感性。这些研究结果表明黄连素可以作为乳腺癌新治疗药物,也为黄连素的深入研究提供了实验基础和理论依据。王静通过平板克隆实验检测小檗碱对人乳腺癌细胞(MCF－7和MDA－MB－)是否具有放射增敏效果。结果显示小檗碱可以增加乳腺癌MCF－7和MDA－MB－细胞的放射敏感性，其主要作用机制为通过抑制放疗诱导的G2/M期阻滞,下调DSB同源重组修复中重要分子ＲAD51的表达阻碍放疗导致的DNA损伤的修复。

3多囊卵巢综合征

黄连素可以通过影响炎症因子、脂肪因子、脂肪酸形成及氧化应激和内质网应激改善胰岛素抵抗。多囊卵巢综合征是以持续性无排卵、高雄激素血症和胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱的症候群。黄连素可以用于治疗多囊卵巢综合征。国内文献报道:张爱萍用黄连素治疗PCOS患者,发现黄连素能够降低PCOS患者BMI、WHＲ、HOMA－IＲ、LDL－C、TC、TG、T、LH水平,治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05);FSH无明显变化。推测可能是高胰岛素血症的改善,激素水平接近正常,卵巢内环境改善,卵泡发育、选择机制恢复的结果。鲁彩霞研究发现黄连素能够降低PCOS患者空腹血糖、空腹胰岛素,有降低HOMA－IＲ,增加ISI的功效,同时用药后患者血清T和DHAS水平显著下降。姜浩对20例PCOS胰岛素抵抗患者,进行12周的黄连素治疗,结果发现黄连素可改善胰岛素敏感性,降低血胰岛素水平,进而纠正了高雄激素血症等内分泌紊乱,恢复有排卵月经。汪凌宵用二甲双胍联合黄连素治疗PCOS患者,与治疗前比较联合用药组及单用二甲双胍组BMI、HOMA－IＲ、T、LH、FSH均明显下降,排卵率明显升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后联合用药组与单用二甲双胍组比较,联合用药组排卵率升高及其余指标降低明显,差异有统计学意义(P＜0.05)。马玉琨将PCOS合并胰岛素抵抗的患者随机分为4组(A组:复方环丙孕酮CPA+黄连素BBＲ;B组:二甲双胍MET;C组:CPA+BBＲ+MET;D组:单用CPA),FIN、HOMA－IＲ、AUCINS降低程度表现为C组优于A组及B组(P＜0.01);D组仅表现为AUCINS在治疗后有所下降,4组患者治疗后睾酮均降低(P＜0.01)。王秀秀体外培养小鼠卵巢,地塞米松诱导卵巢胰岛素抵抗模型,通过检测培养液葡萄糖含量、激素水平及逆转录－聚合酶链反应(ＲT－PCＲ)评估胰岛素抵抗模型卵巢功能的变化情况,检测胰岛素通路及激素合成通路关键分子的表达情况以及小檗碱对胰岛素抵抗的改善情况。中药黄连素能降低卵巢的胰岛素抵抗程度和雄激素合成,提示对胰岛素有增敏作用的中药,对多囊卵巢综合征有良好的治疗作用。

国外文献报道:在PCOS患者的治疗中,口服避孕药最常见的副作用之一是血脂的改变,CiceroAF用降脂营养食品(内含黄连素mg/tab)给PCOS患者服用,发现含黄连素的降脂营养食品可改善PCOS患者的血脂代谢,降低血脂水平。YanLi发现来曲唑和黄连素联合使用治疗PCOS患者,排卵率和活产率均高于单独使用来曲唑或单独使用黄连素,其差异有统计学意义。AnY把名接受试管婴儿治疗的PCOS患者随机分为3组,分别予黄连素、二甲双胍和安慰剂治疗。黄连素组、二甲双胍组与安慰剂组相比,总睾酮、游离雄激素、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数明显降低,SHBG明显升高。黄连素组和二甲双胍组体外受精的妊娠率升高,严重卵巢过度刺激综合征的发病率降低。此外,黄连素组与二甲双胍组比较,黄连素组活产率更高而副作用更少。说明黄连素具有很好的治疗PCOS的作用。WeiW将胰岛素抵抗的PCOS患者随机分为3组:黄连素+醋酸环丙孕酮(CPA)组、二甲双胍+CPA组、安慰剂+CPA组,治疗3个月。三组的腰臀比均明显降低,但黄连素组降低最明显,与其他两组比较有显著差异。黄连素组和二甲双胍组的胰岛素抵抗指数均明显下降，两组之间无显著差异。三组的总睾酮和游离雄激素均下降、HSBG均升高。与另外两组比较黄连素组SHBG升高更明显。总睾酮和游离雄激素的变化方面,黄连素组与二甲双胍组之间无显著差异,而该两组与安慰剂组之间差异有统计学意议。

4结语

综上所述,黄连素是一种具有广泛药理作用的生物碱,并且廉价安全高效,在治疗妇科疾病方面有很好的开发前景。随着实验方法的改进及实验水平的不断提高,应进一步观察其对实验动物相应疾病模型的效应,更加深入地挖掘和研究黄连素治疗妇科疾病方面的其他新用途,并最终广泛用于临床,将其应用价值不断加强,将祖国医药学发扬光大。

参考文献(略)

本文作者及单位：吴献群郑慧颖湖北中医药大学

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